Найстарішим поселенням на території, яка входить в сучасні межі району, було село Генове. Його в 1605 році заснували московські стрільці, що втекли з фортеці Цареборисової. Село перестало існувати в кінці XIX століття.
У 1655 році на правому підвищеному березі р. Оскола осаджено (засновано) дві слободи - Куп'янськ і Пристін. Через сім років у Куп'янську побудовано першу дерев'яну церкву, освячену в ім.'я Покрови Святої Богоматері.
Початок XYIII століття - новий спалах інтенсивності заселення краю. У 1712 році засновується слобода Смородьківка, в 1715 році - слобода Нечволодівка, 1718 - слобода Миколаївка Східна.
На Слобожанщині існував свій адміністративно - територіальний поділ на полки і сотні. Саме в полкових і сотенних канцеляріях вирішувались насущні життєві питання.
У 1775 році утворюються нові адмінтериторіальні одиниці - повіти. Куп'янськ - центр повіту, який ділиться на ряд волостей. На початку XX століття до складу повіту входило 18 волостей. На території, яка входить у межі сучасного району, існували волості: Гусинська, Куп'янська, Піщанська, Петропавловська, Сеньківська, Старовірівська.
В роки громадянської війни Куп'янський повіт - арена суворих і кровопролитних воєнних протиборств. На початку 1920 року в повіті остаточно встановлюється Радянська влада.
1923 рік - нова адмінтериторіальна реформа. За рішенням 11 сесії ВЦУВК 7-го скликання повіти ліквідовуються, замість них шляхом укрупнення створюються округи, а шляхом укрупнення волостей - райони. Куп'янськ одночасно центр округу і центр району. В округ крім Куп'янського входить ще 10 районів, а в травні 1926 року додається 11-й.1932 рік - ліквідація округів, створення областей.
В період голодомору 1932 - 1933 років - страшне обезлюднення сіл Куп'янщини, від голоду тоді померло близько 6 тис. людей.
Протягом 1936 - 1937 років у районі здійснювалися заходи по передачі землі колгоспам "у довічне користування" , як значилося у прийнятій Конституції СРСР. На території району існувало тоді 78 колгоспів, укрупнення яких відбулося протягом 1950 - 1951 років, їх стало 36.
В період Великої Вітчизняної війни територія району була окупована гітлерівськими військами. На початку лютого 1943 року район звільнено від тимчасової окупації.
Зараз Куп'янський район - один із 27 сільських районів, що входить до складу Харківської області. Місце розташування: географічне - Донецький коридор, що знаходиться між відрогами Середньо - Російської височини та Донецького кряжу, територіальне- крайня східна частина Харківщини.
За адмінтериторіальним поділом до складу району входить 19 сільських рад, яким підпорядковано 70 населених пунктів, де проживає понад 27 тис. громадян.